Τα αρχαιολογικά ευρήματα που εντοπίστηκαν στο Μεσημέρι, κυρίως οι τρεις Μακεδονικοί τάφοι, αλλά και τα ερείπια βασιλικής που βρέθηκαν στην τούμπα του Αγίου Κωνσταντίνου και που χρονολογούνται στην Εποχή του Σιδήρου, καθώς και στην τούμπα Κοτζιά, στα βόρεια όρια του σύγχρονου οικισμού του Μεσημερίου, μαρτυρούν την μακραίωνη ιστορία της περιοχής.
Σύμφωνα με τους ερευνητές Γραμμένο και Heurtley, η πρώτη εγκατάσταση ανθρώπων στην περιοχή έγινε στην όψιμη νεολιθική εποχή. Ο πρώτος οικισμός αριθμούσε 12 σπίτια. Ως την πρώϊμη εποχή του χαλκού, καταστράφηκε και ξαναχτίστηκε άλλες 5 φορές. Ο οικισμός αυτός, κατά τους ερευνητές Ασλάνη και Καστανά, θεωρείται ο παλαιότερος στη Μακεδονία.
Στα βυζαντινά χρόνια το Μεσημέρι υπάγονταν γεωγραφικά και διοικητικά στο Καπετανίκιον της Καλαμαρίας, που είναι η περιοχή από Καραμπουρνάκι-Χορτιάτη-Αγ.Πρόδρομο-Αγ.Μάμα-Ισθμό Κασσάνδρας-Θερμαϊκό-Καραμπουρνάκι.
Σύμφωνα με πληροφορίες περιηγητών του 19ου και 20ου αιώνα, το Μεσημέρι ήταν μεικτός οικισμός χριστιανών και μουσουλμάνων, ενώ υπήρχε τζαμί. (Αικατερίνη Κούσουλα στο «Το Αρχαιολογικό Έργο στη Μακεδονία και Θράκη 12, 1998», Θεσσαλονίκη 2000.
Στην επανάσταση του 1821 υπό τον Εμμανουήλ Παπά, έλαβαν μέρος το Μάϊο του 1821 η Επανομή με το Μεσημέρι, με αρχηγό τον Κωνσταντίνο Δουμπιώτη.
Από το 1918, το Μεσημέρι ήταν συνοικισμός της Επανομής. Ο πληθυσμός του Μεσημερίου, αυξήθηκε σημαντικά μετά το 1922, όταν εγκαταστάθηκαν πρόσφυγες από τον Πόντο και την Ανατολική Ρωμυλία.
Το Μεσημέρι, αποσπάστηκε από την κοινότητα Επανομής και έγινε ανεξάρτητη κοινότητα το 1946 με έκταση 11.913 στρέμματα . Εκείνη την εποχή, είχε 551 κατοίκους. Ανεξάρτητη κοινότητα παρέμεινε μέχρι το 1998, οπότε με τον «Καποδίστρια» εντάχθηκε στο δήμο Επανομής. Σήμερα, μετά τον «Καλλικράτη», το Μεσημέρι ανήκει στο δήμο Θερμαϊκού. Με την απογραφή του 2011 το Μεσημέρι είχε 1.831 κατοίκους.
